U području moderne medicine, antibiotici su se pokazali kao jedan od najznačajnijih napredaka, dramatično smanjujući incidenciju i stopu smrtnosti povezanu s mikrobnim infekcijama. Njihova sposobnost da mijenjaju kliničke ishode bakterijskih infekcija produžila je životni vijek bezbrojnih pacijenata. Antibiotici su ključni u složenim medicinskim postupcima, uključujući operacije, ugradnju implantata, transplantacije i kemoterapiju. Međutim, pojava patogena otpornih na antibiotike sve je veća briga, smanjujući učinkovitost tih lijekova tijekom vremena. Slučajevi otpornosti na antibiotike dokumentirani su u svim kategorijama antibiotika kako se događaju mikrobne mutacije. Selekcijski pritisak koji vrše antimikrobni lijekovi pridonio je porastu rezistentnih sojeva, što predstavlja značajan izazov za globalno zdravlje.
Kako bi se suprotstavilo gorućem problemu antimikrobne rezistencije, ključno je provesti učinkovite politike kontrole infekcija koje ograničavaju širenje rezistentnih patogena, uz smanjenje upotrebe antibiotika. Nadalje, postoji hitna potreba za alternativnim metodama liječenja. Hiperbarična oksigenoterapija (HBOT) pojavila se kao obećavajuća modaliteta u ovom kontekstu, koja uključuje udisanje 100%-tnog kisika pri određenim razinama tlaka tijekom određenog vremenskog razdoblja. Pozicionirana kao primarni ili komplementarni tretman za infekcije, HBOT može ponuditi novu nadu u liječenju akutnih infekcija uzrokovanih patogenima otpornim na antibiotike.
Ova se terapija sve više primjenjuje kao primarni ili alternativni tretman za različita stanja, uključujući upalu, trovanje ugljičnim monoksidom, kronične rane, ishemijske bolesti i infekcije. Klinička primjena HBOT-a u liječenju infekcija je značajna i pruža neprocjenjive prednosti pacijentima.
Klinička primjena hiperbarične oksigenoterapije kod infekcija
Trenutni dokazi snažno podupiru primjenu HBOT-a, kako samostalnog tako i dodatnog liječenja, što predstavlja značajne koristi za zaražene pacijente. Tijekom HBOT-a, tlak kisika u arterijskoj krvi može porasti na 2000 mmHg, a rezultirajući visoki gradijent tlaka kisika u tkivu može povisiti razinu kisika u tkivu na 500 mmHg. Takvi učinci su posebno vrijedni u poticanju zacjeljivanja upalnih reakcija i poremećaja mikrocirkulacije uočenih u ishemijskim okruženjima, kao i u liječenju sindroma odjeljka.
HBOT također može utjecati na stanja koja ovise o imunološkom sustavu. Istraživanja pokazuju da HBOT može suzbiti autoimune sindrome i imunološke odgovore izazvane antigenom, pomažući u održavanju tolerancije presatka smanjenjem cirkulacije limfocita i leukocita, a istovremeno modulirajući imunološke odgovore. Osim toga, HBOTpodržava zacjeljivanjekod kroničnih kožnih lezija stimuliranjem angiogeneze, ključnog procesa za poboljšani oporavak. Ova terapija također potiče stvaranje kolagene matrice, bitne faze u zacjeljivanju rana.
Posebna pozornost mora se posvetiti određenim infekcijama, posebno dubokim i teško liječivim infekcijama poput nekrotizirajućeg fasciitisa, osteomijelitisa, kroničnih infekcija mekog tkiva i infektivnog endokarditisa. Jedna od najčešćih kliničkih primjena HBOT-a je za infekcije kože i mekog tkiva te osteomijelitis povezan s niskom razinom kisika, a često je uzrokovan anaerobnim ili rezistentnim bakterijama.
1. Infekcije dijabetičkog stopala
Dijabetesno stopaloČirevi su česta komplikacija među dijabetičarima, a pogađaju do 25% ove populacije. Infekcije se često javljaju u tim čirima (što čini 40%-80% slučajeva) i dovode do povećanog morbiditeta i mortaliteta. Infekcije dijabetičkog stopala (ISS) obično se sastoje od polimikrobnih infekcija s različitim anaerobnim bakterijskim patogenima. Različiti čimbenici, uključujući defekte funkcije fibroblasta, probleme s stvaranjem kolagena, stanične imunološke mehanizme i funkciju fagocita, mogu ometati zacjeljivanje rana kod dijabetičara. Nekoliko je studija identificiralo oštećenu oksigenaciju kože kao snažan čimbenik rizika za amputacije povezane s ISS-ima.
Kao jedna od trenutnih opcija za liječenje DFI-aIzviješteno je da HBOT značajno poboljšava stopu zacjeljivanja dijabetičkih ulkusa stopala, posljedično smanjujući potrebu za amputacijama i kompliciranim kirurškim intervencijama. Ne samo da minimizira potrebu za postupcima koji zahtijevaju puno resursa, poput operacija režnja i presađivanja kože, već također predstavlja niže troškove i minimalne nuspojave u usporedbi s kirurškim opcijama. Studija Chena i suradnika pokazala je da je više od 10 sesija HBOT-a dovelo do 78,3% poboljšanja u stopi zacjeljivanja rana kod dijabetičkih pacijenata.
2. Nekrotizirajuće infekcije mekog tkiva
Nekrotizirajuće infekcije mekog tkiva (NSTI) često su polimikrobne, obično nastaju kombinacijom aerobnih i anaerobnih bakterijskih patogena i često su povezane s proizvodnjom plinova. Iako su NSTI relativno rijetke, pokazuju visoku stopu smrtnosti zbog brzog napredovanja. Pravovremena i odgovarajuća dijagnoza i liječenje ključni su za postizanje povoljnih ishoda, a HBOT se preporučuje kao dodatna metoda za liječenje NSTI-a. Iako i dalje postoje kontroverze oko upotrebe HBOT-a kod NSTI-a zbog nedostatka prospektivnih kontroliranih studija,dokazi upućuju na to da bi to moglo biti povezano s poboljšanim stopama preživljavanja i očuvanjem organa kod pacijenata s NSTI-jemRetrospektivna studija pokazala je značajno smanjenje stope smrtnosti među pacijentima s NSTI-jem koji primaju HBOT.
1.3 Infekcije kirurškog mjesta
Infekcije kirurškog zahvata mogu se klasificirati na temelju anatomskog mjesta infekcije i mogu nastati zbog različitih patogena, uključujući aerobne i anaerobne bakterije. Unatoč napretku u mjerama kontrole infekcija, poput tehnika sterilizacije, upotrebe profilaktičkih antibiotika i poboljšanja u kirurškoj praksi, infekcije kirurškog zahvata ostaju trajna komplikacija.
Jedan značajan pregled istraživao je učinkovitost HBOT-a u sprječavanju dubokih SSI-a kod operacija neuromuskularne skolioze. Preoperativna HBOT može značajno smanjiti učestalost SSI-a i olakšati zacjeljivanje rana. Ova neinvazivna terapija stvara okruženje u kojem su razine kisika u tkivima rane povišene, što je povezano s oksidativnim djelovanjem ubijanja patogena. Osim toga, rješava snižene razine kisika u krvi koje doprinose razvoju SSI-a. Uz ostale strategije kontrole infekcija, HBOT se posebno preporučuje za operacije s čistom kontaminacijom, poput kolorektalnih zahvata.
1.4 Opekline
Opekline su ozljede uzrokovane ekstremnom toplinom, električnom strujom, kemikalijama ili zračenjem i mogu predstavljati visoku stopu morbiditeta i mortaliteta. HBOT je koristan u liječenju opeklina povećanjem razine kisika u oštećenim tkivima. Dok studije na životinjama i kliničke studije pokazuju mješovite rezultate u veziUčinkovitost HBOT-a u liječenju opeklina, studija koja je obuhvatila 125 pacijenata s opeklinama pokazala je da HBOT nije pokazao značajan utjecaj na stope smrtnosti ili broj izvršenih operacija, ali je smanjio prosječno vrijeme zacjeljivanja (19,7 dana u usporedbi s 43,8 dana). Integracija HBOT-a sa sveobuhvatnim liječenjem opeklina mogla bi učinkovito kontrolirati sepsu kod pacijenata s opeklinama, što bi dovelo do kraćeg vremena zacjeljivanja i smanjenih potreba za tekućinom. Međutim, potrebna su daljnja opsežna prospektivna istraživanja kako bi se potvrdila uloga HBOT-a u liječenju opsežnih opeklina.
1.5 Osteomijelitis
Osteomijelitis je infekcija kosti ili koštane srži koju često uzrokuju bakterijski patogeni. Liječenje osteomijelitisa može biti izazovno zbog relativno slabe opskrbe kosti krvlju i ograničenog prodiranja antibiotika u srž. Kronični osteomijelitis karakteriziraju perzistentni patogeni, blaga upala i nekrotično stvaranje koštanog tkiva. Refraktorni osteomijelitis odnosi se na kronične infekcije kostiju koje se nastavljaju ili ponavljaju unatoč odgovarajućem liječenju.
Pokazalo se da HBOT značajno poboljšava razinu kisika u zaraženom koštanom tkivu. Brojne serije slučajeva i kohortne studije pokazuju da HBOT poboljšava kliničke ishode za pacijente s osteomijelitisom. Čini se da djeluje putem različitih mehanizama, uključujući pojačavanje metaboličke aktivnosti, suzbijanje bakterijskih patogena, pojačavanje učinaka antibiotika, smanjenje upale i poticanje zacjeljivanja.procesi. Nakon HBOT-a, 60% do 85% pacijenata s kroničnim, refraktornim osteomijelitisom pokazuje znakove supresije infekcije.
1.6 Gljivične infekcije
Globalno, preko tri milijuna pojedinaca pati od kroničnih ili invazivnih gljivičnih infekcija, što godišnje dovodi do preko 600 000 smrtnih slučajeva. Ishodi liječenja gljivičnih infekcija često su ugroženi zbog čimbenika poput promijenjenog imunološkog statusa, osnovnih bolesti i karakteristika virulencije patogena. HBOT postaje atraktivna terapijska opcija kod teških gljivičnih infekcija zbog svoje sigurnosti i neinvazivne prirode. Studije pokazuju da bi HBOT mogao biti učinkovit protiv gljivičnih patogena poput Aspergillus i Mycobacterium tuberculosis.
HBOT potiče antifungalne učinke inhibirajući stvaranje biofilma kod Aspergillusa, s povećanom učinkovitošću uočenom kod sojeva kojima nedostaju geni superoksid dismutaze (SOD). Hipoksični uvjeti tijekom gljivičnih infekcija predstavljaju izazov za isporuku antifungalnih lijekova, što povećane razine kisika iz HBOT-a čini potencijalno korisnom intervencijom, iako su potrebna daljnja istraživanja.
Antimikrobna svojstva HBOT-a
Hiperoksično okruženje koje stvara HBOT pokreće fiziološke i biokemijske promjene koje stimuliraju antibakterijska svojstva, što ga čini učinkovitom dodatnom terapijom za infekcije. HBOT pokazuje izvanredne učinke protiv aerobnih bakterija i pretežno anaerobnih bakterija putem mehanizama kao što su izravno baktericidno djelovanje, pojačavanje imunološkog odgovora i sinergijski učinci sa specifičnim antimikrobnim sredstvima.
2.1 Izravni antibakterijski učinci HBOT-a
Izravni antibakterijski učinak HBOT-a uvelike se pripisuje stvaranju reaktivnih vrsta kisika (ROS), koje uključuju superoksidne anione, vodikov peroksid, hidroksilne radikale i hidroksilne ione - a svi oni nastaju tijekom staničnog metabolizma.
Interakcija između O₂ i staničnih komponenti ključna je za razumijevanje kako se ROS formira unutar stanica. Pod određenim uvjetima koji se nazivaju oksidativnim stresom, ravnoteža između formiranja ROS-a i njegove razgradnje je narušena, što dovodi do povišenih razina ROS-a u stanicama. Proizvodnju superoksida (O₂⁻) katalizira superoksid dismutaza, koja potom pretvara O₂⁻ u vodikov peroksid (H₂O₂). Ova pretvorba se dodatno pojačava Fentonovom reakcijom, koja oksidira Fe²⁺ stvarajući hidroksilne radikale (·OH) i Fe³⁺, čime se pokreće štetan redoks slijed formiranja ROS-a i oštećenja stanica.
Toksični učinci ROS-a usmjereni su na kritične stanične komponente poput DNA, RNA, proteina i lipida. Posebno je važno napomenuti da je DNA primarna meta citotoksičnosti posredovane H₂O₂-om, jer remeti deoksiribozne strukture i oštećuje bazne sastave. Fizička oštećenja uzrokovana ROS-om protežu se na spiralnu strukturu DNA, potencijalno kao rezultat lipidne peroksidacije koju pokreću ROS. To naglašava štetne posljedice povišenih razina ROS-a unutar bioloških sustava.
Antimikrobno djelovanje ROS-a
ROS igraju vitalnu ulogu u inhibiranju rasta mikroba, što je dokazano stvaranjem ROS-a induciranim HBOT-om. Toksični učinci ROS-a izravno ciljaju stanične sastojke poput DNK, proteina i lipida. Visoke koncentracije aktivnih kisikovih vrsta mogu izravno oštetiti lipide, što dovodi do lipidne peroksidacije. Ovaj proces ugrožava integritet staničnih membrana i, posljedično, funkcionalnost receptora i proteina povezanih s membranom.
Nadalje, proteini, koji su također značajne molekularne mete ROS-a, podliježu specifičnim oksidativnim modifikacijama na raznim aminokiselinskim ostacima kao što su cistein, metionin, tirozin, fenilalanin i triptofan. Na primjer, pokazalo se da HBOT inducira oksidativne promjene u nekoliko proteina u E. coli, uključujući faktor elongacije G i DnaK, čime utječe na njihove stanične funkcije.
Jačanje imuniteta putem HBOT-a
Protuupalna svojstva HBOT-adokumentirani su, što se pokazalo ključnim za ublažavanje oštećenja tkiva i suzbijanje napredovanja infekcije. HBOT značajno utječe na ekspresiju citokina i drugih upalnih regulatora, utječući na imunološki odgovor. Različiti eksperimentalni sustavi uočili su različite promjene u ekspresiji gena i stvaranju proteina nakon HBOT-a, koje ili pojačavaju ili smanjuju faktore rasta i citokine.
Tijekom HBOT procesa, povećane razine O₂ pokreću niz staničnih odgovora, poput suzbijanja oslobađanja proupalnih medijatora i poticanja apoptoze limfocita i neutrofila. Zajedno, ove akcije pojačavaju antimikrobne mehanizme imunološkog sustava, čime se olakšava zacjeljivanje infekcija.
Nadalje, studije pokazuju da povećane razine O₂ tijekom HBOT-a mogu smanjiti ekspresiju proupalnih citokina, uključujući interferon-gama (IFN-γ), interleukin-1 (IL-1) i interleukin-6 (IL-6). Ove promjene također uključuju smanjenje omjera CD4:CD8 T stanica i modulaciju drugih topljivih receptora, što u konačnici povećava razinu interleukina-10 (IL-10), koji je ključan za suzbijanje upale i poticanje zacjeljivanja.
Antimikrobna aktivnost HBOT-a isprepletena je sa složenim biološkim mehanizmima. Izviješteno je da i superoksid i povišeni tlak nedosljedno potiču antibakterijsku aktivnost induciranu HBOT-om i apoptozu neutrofila. Nakon HBOT-a, značajno povišenje razine kisika pojačava baktericidne sposobnosti neutrofila, bitne komponente imunološkog odgovora. Nadalje, HBOT potiskuje adheziju neutrofila, koja je posredovana interakcijom β-integrina na neutrofilima s molekulama intercelularne adhezije (ICAM) na endotelnim stanicama. HBOT inhibira aktivnost neutrofilnog β-2 integrina (Mac-1, CD11b/CD18) putem procesa posredovanog dušikovim oksidom (NO), doprinoseći migraciji neutrofila na mjesto infekcije.
Precizno preuređenje citoskeleta neophodno je da bi neutrofili učinkovito fagocitirali patogene. Pokazalo se da S-nitrozilacija aktina stimulira polimerizaciju aktina, potencijalno olakšavajući fagocitnu aktivnost neutrofila nakon prethodnog tretmana HBOT-om. Štoviše, HBOT potiče apoptozu u ljudskim T-staničnim linijama putem mitohondrijskih putova, s zabilježenom ubrzanom smrću limfocita nakon HBOT-a. Blokiranje kaspaze-9 - bez utjecaja na kaspazu-8 - pokazalo je imunomodulatorne učinke HBOT-a.
Sinergijski učinci HBOT-a s antimikrobnim sredstvima
U kliničkim primjenama, HBOT se često koristi uz antibiotike za učinkovitu borbu protiv infekcija. Hiperoksično stanje postignuto tijekom HBOT-a može utjecati na učinkovitost određenih antibiotika. Istraživanja pokazuju da specifični baktericidni lijekovi, poput β-laktama, fluorokinolona i aminoglikozida, ne djeluju samo putem inherentnih mehanizama, već se djelomično oslanjaju i na aerobni metabolizam bakterija. Stoga su prisutnost kisika i metaboličke karakteristike patogena ključne pri procjeni terapijskih učinaka antibiotika.
Značajni dokazi pokazuju da niske razine kisika mogu povećati otpornost Pseudomonas aeruginosa na piperacilin/tazobaktam te da okruženje s niskim udjelom kisika također doprinosi povećanoj otpornosti Enterobacter cloacae na azitromicin. Suprotno tome, određena hipoksična stanja mogu pojačati osjetljivost bakterija na tetraciklinske antibiotike. HBOT služi kao održiva dodatna terapijska metoda induciranjem aerobnog metabolizma i reoksigenacijom hipoksično zaraženih tkiva, što potom povećava osjetljivost patogena na antibiotike.
U predkliničkim studijama, kombinacija HBOT-a - primijenjenog dva puta dnevno tijekom 8 sati pri tlaku od 280 kPa - uz tobramicin (20 mg/kg/dan) značajno je smanjila bakterijsko opterećenje kod infektivnog endokarditisa uzrokovanog Staphylococcus aureusom. To pokazuje potencijal HBOT-a kao pomoćnog liječenja. Daljnja istraživanja su otkrila da je HBOT, pri temperaturi od 37 °C i tlaku od 3 ATA tijekom 5 sati, značajno pojačao učinke imipenema protiv Pseudomonas aeruginosa zaražene makrofagima. Osim toga, utvrđeno je da je kombinirani način HBOT-a s cefazolinom učinkovitiji u liječenju osteomijelitisa uzrokovanog Staphylococcus aureusom u životinjskim modelima u usporedbi sa samim cefazolinom.
HBOT također značajno povećava baktericidno djelovanje ciprofloksacina protiv biofilmova Pseudomonas aeruginosa, posebno nakon 90 minuta izloženosti. Ovo pojačanje pripisuje se stvaranju endogenih reaktivnih vrsta kisika (ROS) i pokazuje povećanu osjetljivost kod mutanata s defektom peroksidaze.
U modelima pleuritisa uzrokovanog meticilin-rezistentnim Staphylococcus aureusom (MRSA), zajednički učinak vankomicina, teikoplanina i linezolida s HBOT-om pokazao je značajno povećanu učinkovitost protiv MRSA. Metronidazol, antibiotik koji se široko koristi u liječenju teških anaerobnih i polimikrobnih infekcija poput infekcija dijabetičkog stopala (DFI) i infekcija kirurškog mjesta (SSI), pokazao je veću antimikrobnu učinkovitost u anaerobnim uvjetima. Potrebna su buduća istraživanja kako bi se istražili sinergijski antibakterijski učinci HBOT-a u kombinaciji s metronidazolom, kako in vivo tako i in vitro.
Antimikrobna učinkovitost HBOT-a na rezistentne bakterije
S evolucijom i širenjem rezistentnih sojeva, tradicionalni antibiotici često s vremenom gube svoju potentnost. Nadalje, HBOT se može pokazati ključnim u liječenju i sprječavanju infekcija uzrokovanih patogenima otpornim na više lijekova, služeći kao ključna strategija kada liječenje antibioticima ne uspije. Brojne studije izvijestile su o značajnim baktericidnim učincima HBOT-a na klinički relevantne rezistentne bakterije. Na primjer, 90-minutna HBOT sesija pri 2 ATM znatno je smanjila rast MRSA-e. Osim toga, u omjernim modelima, HBOT je pojačao antibakterijske učinke raznih antibiotika protiv MRSA infekcija. Izvješća su potvrdila da je HBOT učinkovit u liječenju osteomijelitisa uzrokovanog Klebsiella pneumoniae koja proizvodi OXA-48 bez potrebe za bilo kakvim dodatnim antibioticima.
Ukratko, hiperbarična oksigenoterapija predstavlja višestruki pristup kontroli infekcija, poboljšavajući imunološki odgovor, a istovremeno pojačavajući učinkovitost postojećih antimikrobnih sredstava. Uz sveobuhvatno istraživanje i razvoj, ima potencijal ublažiti učinke otpornosti na antibiotike, nudeći nadu u kontinuiranoj borbi protiv bakterijskih infekcija.
Vrijeme objave: 28. veljače 2025.